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系统生物学视野下的功能氨基酸组学

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-06-05  浏览次数:167
核心提示:导读自然界中的氨基酸有300多种,但用来合成蛋白质的氨基酸只有20种,传统分为必需氨基酸和非必需氨基酸两种。由于必需氨基酸在体
导读

自然界中的氨基酸有300多种,但用来合成蛋白质的氨基酸只有20种,传统分为必需氨基酸和非必需氨基酸两种。由于必需氨基酸在体内无法合成,只能从外界获取,人们通常只关注必需氨基酸的营养缺乏问题。然而,近几年的研究结果表明,在早期断乳、哺乳期、妊娠、烧伤、受伤、感染、高温胁迫、低温胁迫情况下,非必需氨基酸被认为也是十分关键的,因为他们的需要量远大于他们的合成。氨基酸不仅是蛋白质的构建模块,合成某些动物生存和生产必需的生物活性物质的底物(包括NO、多胺、谷胱甘肽、核酸、激素和神经递质等),某些氨基酸还能够调控细胞或组织的关键代谢通路。伍国耀课题组在深入研究氨基酸参与关键代谢通路后,于2010年提出功能氨基酸的概念,功能氨基酸是指参与调控关键代谢通路以促进机体的健康、生存、生长、发育、哺乳、繁殖的氨基酸。这些氨基酸不仅包括必需氨基酸,还包括非必需氨基酸,如γ-氨基丁酸、精氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、色氨酸和蛋氨酸衍生物等。

功能氨基酸的研究扩展了人们对氨基酸和蛋白质相关代谢的认知并且在生产实践中也得到了应用。随着营养学的深入研究和饲料业的快速发展,动物饲料配方中也渐渐引入功能氨基酸,从而提高动物健康水平和繁殖性能、预防疾病及降低养殖生产成本、提高养殖生产效益、促进养殖业健康发展。鉴于功能性氨基酸在人和动物体内的重要生物功能,如预防和治疗代谢疾病包括肥胖、糖尿病、心血管障碍、无乳症胎儿、后天生长迟缓、男女不孕不育、器官功能障碍和疾病感染等,它也必将被引入医疗保健领域。然而,由于功能氨基酸发挥作用的分子机制和最大安全用量仍然不明确,导致它在人体营养方面的应用受到阻碍。随着各种组学技术(如基因组学、转录组学、蛋白质组学以及代谢组学等)的问世与发展,研究人员可以快速而又准确地分析饮食氨基酸对DNA、RNA、蛋白质,和小分子代谢物的影响。为此,我们以系统生物学为背景,提出功能氨基酸组学概念,并在此基础上提出功能氨基酸组学的科学问题、研究内容,提出进行氨基酸组合设计的发展方向与策略。

1能氨基酸组学

利用系统生物学的理念和方法整合各类组学数据,阐明功能氨基酸发挥作用的分子机制,并根据功能氨基酸的分子作用机制,设计针对人体生理和病理状态下的个体化最佳功能氨基酸营养配方,将是未来营养学发展的一个重要方向。朝向这一方向,本文提出功能氨基酸组学的新概念。功能氨基酸组学是指系统研究各种氨基酸在生物体内的相互关系、变化规律与生物效应的一门科学。

功能氨基组学旨在通过整合氨基酸相关的各种组学数据,利用系统生物学的方法解释功能氨基酸发挥作用的分子机制,根据功能氨基酸的作用性质将其进行组合,使其充分发挥功效,并同时减小副作用。功能氨基酸组学的研究内容包括功能氨基酸的分子作用机制研究、功能氨基酸组合的药效学研究、副作用研究、体内动态过程研究,如图1所示。其中,功能氨基酸的分子作用机制研究旨在阐明功能氨基酸作用于靶细胞或靶组织关键代谢通路的潜在分子机制,为研究功能氨基酸组合奠定基础;功能氨基酸组合的药效学研究和副作用研究是定性的功能氨基酸组合研究,旨在通过组合使功能氨基酸的功效起到相加或协同的效果,副作用达到相互消除的效果;功能氨基酸的体内动态过程研究是定量的功能氨基酸组合研究,旨在通过对功能氨基酸的体内过程分析,确定最佳的功能氨基酸组合配比,从而指导临床上含有功能氨基酸的膳食补充剂的服用,从而充分发挥功能氨基酸在人及动物体内的作用,提高人们的健康水平、生活质量和幸福指数等。

1.1 功能氨基酸组学领域的科学问题

氨基酸营养研究从必需氨基酸与非必需氨基酸阶段过渡到了功能氨基酸阶段,这标志着研究者对氨基酸的研究迈向了一个更高的台阶。随着科学研究的进展,人们发现单纯研究某一方向(基因组,蛋白质组,转录组等)无法解释全部生物医学问题,提出从整体的角度出发去研究人类组织细胞结构、基因、蛋白及其分子间相互的作用,通过整体分析反映人体组织器官功能和代谢的状态,为探索人类疾病的发病机制提供新的思路。功能氨基酸组学的提出使我们从系统生物学的角度认识并运用功能氨基酸,为人类健康发挥最大的作用。在功能氨基酸组学领域,我们需要解决的科学问题有以下几点:

一、对功能氨基酸合成、代谢、降解、体内作用过程的生物分子机制进行系统全面的阐释。该方面的研究只停留在利用动物模型,识别功能氨基酸作用的某个靶点或者进行单一的代谢物研究,导致在分析氨基酸的功能时有失偏颇;

二、目前国内对复方氨基酸的作用机制研究少之又少,市场上的氨基酸营养品只是几种氨基酸的简单添加,没有一定的科学指导,不能发挥其最大功效。为了达到预期药效的功能氨基酸组合,需要对功能氨基酸的药效学进行研究,以达到效果最好,用量最少的效果;

三、已经有研究表明功能氨基酸可能存在某些副作用,例如,精氨酸作为膳食补充剂的使用受到临床人员、监管人员的限制,这是由于精氨酸的使用可能会增加心血管疾病的发生。因此,为了合理使用功能氨基酸组合,需要明确其副作用,以避免在使用过程中带来不良影响。

四、过多的服用氨基酸可能对机体产生不利的影响,而过少的服用氨基酸则起不到相应的功效,归根结底是由于不同的个体、不同的生长阶段以及不同的环境因素导致对氨基酸需求的个体差异,导致氨基酸的体内动态变化。因此,氨基酸体内动态过程的研究对于功能氨基酸组合的配方设计是非常必要的。

 

1.2 功能氨基酸组学的研究内容

1.2.1 功能氨基酸作用机制的研究

功能氨基酸在营养代谢中起着重要的作用,可以调控生理或病理状态下机体中细胞的关键代谢通路,然而,其潜在的作用机制并不清楚。由于基因和饮食氨基酸之间的相互作用是一个复杂的过程,涉及多器官和调控的各个水平(基因、染色质结构、基因表达、蛋白质、代谢物),而目前的研究只是针对某个通路或靶点对功能氨基酸进行研究,不能从整体层面揭示功能氨基酸调控机体生理或病理状态下的分子机制。随着高通量、高内涵筛选的迅速发展与应用,可以在短时间内获取关于氨基酸的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等综合信息,通过系统生物学的方法整合这些数据,构建功能氨基酸的代谢网络,从分子层面上对功能氨基酸的作用机制进行阐释,为临床和科研应用提供基础。

 

1.2.2 功能氨基酸的药效学研究

药理效应的强弱与药物剂量大小或浓度高低呈一定的关系,即剂量~效应关系,简称量效关系,如将药物浓度或剂量改用对数值作图,则呈典型的S形曲线,这就是通常所说的量效曲线。随着药物剂量(或血药浓度)增加,效应浓度相应增强,当效应达到一定程度(S点)后,再增加剂量(或血药浓度),效应不会再继续增强。一般地说,作用性质相同药物的联合应用,可产生协同作用,包括相加或增强作用。同样地,我们在系统生物学的指导下,通过功能氨基酸作用机制的研究,发现作用于相同信号通路或同一疾病的多个靶点的功能氨基酸,将作用性质相同的功能氨基酸组合在一起,使其共同发挥疗效,从而提高功能氨基酸的作用和效率。

 

1.2.3 功能氨基酸的副作用研究

功能氨基酸不仅是蛋白质的组成单元,还是关键代谢通路的调节因子。新证据表明,功能氨基酸在治疗糖尿病等代谢疾病中发挥着积极的作用,可以预防和治疗代谢紊乱等。然而,由于功能氨基酸的代谢途径复杂,可能在治疗某些疾病的同时引发一些副作用,使它们的使用受到限制。例如:L-半胱氨酸在某些病理状态中,包括氧化压力、HIV感染、老化、2型糖尿病和神经退行性疾病中都表现出积极的作用。此外,含有L-半胱氨酸的膳食补充剂还可以提高肠道功能、生长和健康,但是,L-半胱氨酸在神经系统中还起到NMDA受体介导的兴奋作用。L-亮氨酸被认为可以促进GFAT蛋白表达,抑制内皮细胞NO的合成,导致血管中NO的可利用度下降,从而诱发肥胖或糖尿病患者心血管疾病的发生。而降低L-亮氨酸的循环水平和内皮细胞中GFAT的活性可以预防或治疗肥胖和糖尿病患者心血管疾病。其中,补充R-酮戊二酸可以促进小肠中L一亮氨酸的分解代谢,补充N-乙基-L-谷氨酰胺可以抑制内皮细胞中GFAT的活性。因此,一种功能氨基酸的副作用可能通过另一种功能氨基酸的补充而减弱甚至消除。

 

1.2.4 功能氨基酸的体内动态过程研究

分布于全身的游离氨基酸统称为氨基酸代谢库,氨基酸代谢库内氨基酸的来源和去路通常形成动态平衡,以适应生理需要。相同地,功能氨基酸在体内也不是一成不变的,是一个动态变化的过程。氨基酸膳食补充剂的饮食需求取决于物种、发育阶段、生理状态、小肠内腔中的微生物、环境因素以及病理状态。因此,研究功能氨基酸的体内动态过程对于临床上指导氨基酸膳食补充至关重要。

虽然,目前越来越多的新兴证据表明,功能氨基酸在调控细胞关键代谢通路中起着重要的作用,对于预防和治疗代谢紊乱疾病有一定的作用,但是,临床使用目前仍然受到很多限制,这主要是因为目前对功能氨基酸的最大安全用量仍不十分明确。因此,我们利用系统生物学的方法对功能氨基酸的体内动态过程进行模拟仿真并可视化,最终干预其中一个点,可以定量得到氨基酸代谢的整个过程变化,以解决目前临床上氨基酸补充剂对于安全用量不明确的问题,进行定量的功能氨基酸组合配方设计,建立个体化氨基酸膳食补充剂系统。

 

1.3 朝向特定目标的氨基酸组合设计

通过对功能氨基酸组学的研究,我们对功能氨基酸的作用机制将有一个充分公正的综合认识,然后将作用相同或相似的功能氨基酸组合在一起达到功效最好、用量最少的效果,甚至通过功能氨基酸的组合使功能氨基酸的某种副作用消除,达到定性的功能氨基酸组合设计。由于不同个体的生理或病理状态下的功能氨基酸体内动态过程不同,我们通过对其研究,用数学模型量化,并基于此设计定量的功能氨基酸组合,最终朝向不同个体的生理或病理状态设计出个体化的氨基酸组合配方。

在上述理论的指导下,本课题组针对不同症状的亚健康人群及特殊人群进行了初步的氨基酸组合设计。其中,特殊人群包括:孕妇、哺乳期女性、发育中的儿童及少年、病后/术后恢复者(尤其是癌症患者)、过度消耗体力者等。例如,针对发育中的儿童及少年可能出现的焦虑、生长迟缓、注意力不集中、睡眠质量差等症状,得到2个氨基酸组合结果:组合1为L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸;组合2为L-甘氨酸、L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸;针对孕妇和哺乳期女性可能出现的焦虑、抑郁、失眠、胎儿生长受限等症状,得到以L-甲硫氨酸、L-色氨酸为主的氨基酸组合。随着课题的深入研究,下一步将针对设计出的氨基酸组合进行定量设计以及作用机制的阐释。由于剂型不是本课题研究的重点,所以并没有作相关研究。然而,在实际应用中,对剂型的考察也十分关键。

2结与展望

基于动物的生长和氮平衡,氨基酸在传统意义上被分为必需氨基酸和非必需氨基酸,由于必需氨基酸只能通过外界摄入得到补充,人们最初重点关注必需氨基酸,并狭隘地认为氨基酸只是蛋白质的组成单元。随着营养学研究的深入,越来越多的证据表明,氮平衡不是最佳膳食氨基酸需求的敏感性指示器,氨基酸不仅是蛋白质的组成单元,而且还可以参与调控提升机体的健康、生长、发育、繁殖的关键代谢通路。本文通过提出功能氨基酸组学的概念,针对功能氨基酸组学存在的科学问题,提出功能氨基酸组学的研究内容,包括功能氨基酸的分子作用机制、药效、副作用以及体内动态过程,指导朝向特定目标的个体化的功能氨基酸组合设计。这将是继功能氨基酸之后,采用新兴的系统生物学的方法来解决氨基酸营养学问题的又一重大突破。

注:本文由生物饲料开发国家工程研究中心(BFC)小编整理发布,如有任何建议或意见及投稿等,请您加小编微信(13260429991)交流互动。

责编:马维军;审阅:陈达 博士

(来源:生物资源;作者:李曼曼,王耘)

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